El San Juan llamado Río Desaguadero por los primeros españoles que lo recorrieron, es el río historia de Nicaragua, pues todos los acontecimientos importantes del país han estado relacionados, de una u otra forma y en una época u otra, con su posición estratégica y la posibilidad de utilizar su curso, verdadera conexión del Lago de Nicaragua con el mar Caribe, como una ruta importante de navegación. Su opción interoceánica es acentuada por la existencia del amplio lago al que desagua por el este y un estrecho istmo que separa el lago del océano Pacífico por el oste.

Inadvertido por Cristóbal Colón , cuando en su cuarto viaje al «Nuevo Mundo» en 1502 recorrió la costa Caribe de Centroamérica buscando el «estrecho dudoso» que lo llevaría a las lejanas islas de Oriente, el río San Juan fue descubierto por los primeros navegante españoles quienes en 1525 cruzaron el Lago de Nicaragua desde Granada para explorar su posible salida o desembocadura, con la que finalmente dieron catorce años después, luego de una azarosa aventura.

El río facilitó desde entonces el comercio de bergantines que entraban por el Mar Caribe hasta Granada, durante la época colonial , ruta que fue escogida y asalta en tres ocasiones por los piratas del siglo XVII (entre ellos Henry Morgan), así como invadida por traficantes y flotas inglesas cuando en el siglo XVIII merodeaban por aquellas aguas desafiando a las autoridades españolas. Estas levantaron una fortaleza en el sitio de El Castillo para contener a los invasores.

A mediados del siglo XIX el río fue también escenario del tránsito de aventureros norteamericanos rumbo a California, época en que sus aguas se vieron surcadas por vapores y donde se dieron batallas contra los invasores filibusteros que interceptaron la ruta. A finales de este mismo siglo el curso fue medido y remediado como posible de una ruta interoceánica, proyecto que fue suplantado por la vía de Panamá, que por el resto del siglo XX relegó la importancia del río casi al olvido.